Билирубин бол гемийн задралын дүнд үүсдэг хоруу чанартай биологийн  бүтээгдэхүүн юм. Гэвч, билирубиныг хоргүйжүүлдэг, биеэс зайлуулдаг механизм хүний биед үүссэн байдаг нь юутай завшаантай. Эдгээр механизмыг ойлгох нь гипербилирубинемийн үеийн эмнэлзүйн өөрчлөлтийг дүгнэн шинжлэхэд дөхөм болох билээ.

Билирубины үүсэлт

Билирубин нь гемоглобин, миоглобин, цитохромууд, каталаза, пероксидаза, триптофан пирролаза зэрэгт агуулагдах гемийн задралын дүнд үүсдэг. Билирубины 80% нь (насанд хүрэгчидэд 250 – 400 mg ) гемоглобиноос үүсдэг бол үлдсэн 20% нь бусад гемопротейноос үүсэх бөгөөд богинохон хугацаанд задарч өчүүхэн хэмжээний чөлөөт гемийн нөөцийг бүрдүүлдэг.

Гем нь нүүрстөрөгчийн холбоогоор холбогдсон дөрвөн пирролийн цагираг агуулсан, төвдөө төмрийн атом (ферропротопорфирин  IX  – ferroprotoporphyrin IX) агуулсан уургийн кофактор юм. Гемээр өдөөгдөн идэвхждэг үндсэн хоёр бүлэг энзимийн гемийг задлах дараалсан хувирлын дүнд билирубин үүсдэг. Гемийн задралд оролцдог энзимүүд:

• Гем оксигеназа
• Биливердин редуктаза

Гем оксигеназа энзим гемийн порфирины цагирагийн альфа – карбон холбоог оксиджуулж порфирины цагирагийг задалдаг.

Үүний дүнд биливердин гэх ногоон өнгөтэй нөсөө үүсч, улмаар биливердин редуктаза энзимээр задарч шаргал өнгөтэй нөсөө болох билирубин IX- альфа үүсгэнэ. Энэ процессийн үед төмөр чөлөөлөгдөж, оксидацид орсон нүүрстөрөгчийн альфа – холбоо карбоны моноксид (CO) үүсгэн ялгарна. Тиймээс, дотоод (CO) – н үүсэлтийг хэмжих замаар билирубины хэмжээг тооцоолдог байжээ.

Гем оксигеназа энзим улаан эсийн задрал явагддаг үндсэн эрхтэн болох дэлүүний ретикулоэндотелийн эсүүд болон  элэгний куферийн эсүүдэд өндөр концентрацитай агуулагддаг. Түүнчлэн, энэ энзим гемээр төдийгүй цус задралын үед өдөөгдөн идэвхждэг.

Гем оксигеназа нь билирубины нийлэгжилийн хурдыг хязгаарладаг гэж үздэг. Жишээлбэл, гем оксигеназаг тин – протопорфирин эсвэл тин – мезопрофириноор фармакологийн хориг хийхэд билирубины үүсэлт буурч байжээ.

Билирубины коньюгаци

Билирубины дотоод ус төрөгчийн холбоо нь бүхий л туйлтай хэсгүүдийг өөртөө татан “нуман хэлбэр – “ridge-tile”” – ийн бүтэц үүсгэдэг учир физиологийн pH – тэй нөхцөлд усанд туйлын муу уусдаг ажээ. Устөрөгчийн бүрэн холбоо бүхий билирубиныг билирубин IX-альфа –ZZ гэдэг. Усанд уусдаггүй холбоот бус билирубин нь билирубины хорт нөлөөг үзүүлдэг байна. Тийм ч учраас, ус төрөгчийн дотоод холбоо нь билирубиныг хорт нөхцлийг үүсгээд зогсохгүй биеэс ялгарахыг саатуулдаг байна.

Ус төрөгчийн холбоо тасарч, билирубин IX- альфа усанд уусамтгай хэлбэрт хувирах нь элэг болон бөөрөөр ялгарахад амин чухал шаардлагатай билээ. Энэ нөхцөл нь билирубины пропины хүчил агуулсан гинжтэй глюкуроны хүчил холбогдоход хэрэгждэг юм. Билирубин глюкуронид нь усанд уусамтгай учир цөсөөр ялгарахад бэлэн болно. Билирубин эрүүл хүний цөсөөр диглюкуронид хэлбэрээр ялгардаг бөгөөд цөсний нөсөөний ердөө 1 – 4% – ийг л шууд бус билирубин эзэлдэг байна.

Фототерапи эмчилгээ нь хүнд гипербилирубинеми бүхийн нярайн ийлдсийн билирубиныг багасгахад хэрэглэгддэг бөгөөд энэ эмчилгээний үр дүнд бүтэц ба конфигураци нь өөрчлөгдсөн билирубины фотоизомер үүсдэг байна. Эдгээр изомерууд нь устөрөгчийн холбоогоор ядмаг байдаг бөгөөд цаашид бодисын солилцоо шаардлагагүйгээр цөсөөр ялгардаг байна. Гэвч, цөсөнд агуулагдаж буй фотоизомерууд нь эргээд устөрөгчийн холбоо бүхий билирубин – IXa-ZZ – д хувирах боломжтой байдаг ажээ.

Ийлдсийн билирубиныг хэмжих нь

Билирубиныг диазот урвалж бодистой харилцан үйлчлүүлэхэд тетрапирролоос хоёр азодипиррол үүсдэг (the van den Bergh reaction) бөгөөд үүнийг нь спектрофотометрийн аргаар хэмжихэд тохиромжтой байдаг. Диазо сорил нь эмнэлзүйн зорилгоор цөсний нөсөөний тоо хэмжээг тодорхойлоход түлхүү хэрэглэгддэг бөгөөд доорх дарааллаар  шинжлэгдэнэ.

1. Билирубины төвийн нүүрстөрөгчийн холбоо нь устөрөгчийн холбоо бүхий молекулаар хүрээлэгдсэн байдаг учир, холбоот бус билирубин диазо урвалжтай удаанаар харилцан үйлчилнэ. Эсрэгээрээ, устөрөгчийн холбоо багатай холбоот билирубин хурдасгуур байхгүй байсан ч диазо урвалжтай хурдан харилцан үйлчилнэ. (“шууд” van den Bergh reaction)
2. Устөрөгчийн холбоог салгах “хурдасгуур” болох метанол, каффейн зэргийг нэмсэнээр урвал бүрэн хурдасна. (нийт билирубин – total bilirubin)
3. Холбоот бус билирубины хэмжээг (“шууд бус” билирубин) нийт билирубинаас шууд – урвалжит билирубины хэсгийг хасч тоодог.

Шууд урвалжит билирубин нь холбоот билирубиныг концентрацийг бага зэрэг ихэсгэж хэмждэг учир нь холбоот бус билирубины 10 – 15% нь шууд van den Bergh урвал өгдөг. Үүнээс гадна алдаатай гарах хэд хэдэн эх сурвалж буй. Жишээлбэл, плазмын липид, пропранолол гэх мэт эмийн бодисууд диазо сорилыг саармагжуулдаг. Үүний үр дүнд, бодит бус хариу гарах боломжтой ч энэ нь зөвхөн билирубины концентраци хэвийн эсвэл бага зэрэг ихэссэн үед л биелэгдэх боломжтой. Альбумин – билирубин комплекс (делта – билирубин) мөн шууд урвал өгөх боломжтой. Билирубины тоо хэмжээг илүү нарийвчлалтай, мэдрэг тооцоолоход шингэн хроматограф, тусгалын флуометр гэх мэт хроматографийн анализ шаардлагатай.

Билирубины бодисын солилцоо

Билирубины бодисын солилцоонд хэд хэдэн дараалсан алхамууд хамаарагддаг.

Зураг. Билирубины бодисын солилцооны бүдүүвч

Цусны сийвэнд альбумин уурагтай холбогдох: Билирубины ихэнх хэсэг нь альбумин уурагтай, өчүүхэн хэсэг нь өндөр нягтралтай липопротейнтой холбогддог бөгөөд билирубины маш бага хэсэг нь цусаар чөлөөтэй эргэлдэж байдаг. Өндөр нягтралтай липопротейнтой холбогдох нь хүнд явцтай гипоальбуминемийн үед онцгой ажиглагддаг. Альбуминтай холбогдсоноор билирубин нь билирубинд мэдрэг тархины эс гэх мэт элэгний гаднах эдрүү нэвчихгүй, бөөрний түүдгэнцэрээр шүүгдэхгүй байх нөхцөл бүрддэг. Түүнээс гадна, альбумин уураг нь билирубиныг гепатоцитийн гадаргуугийн синусоидруу зөөвөрлөдөг. Энд билирубин альбумин уургаас чөлөөлөгдөж, гепатоцит эсрүү ордог.

Альбуминтай холбогдох билирубины ачаалал нэмэгдвээс чөлөөт билирубин нь тархинд хортой нөлөө үзүүлнэ. Нөгөө талаар, альбумин уургийг гаднаас нөхөхөд ийлдсийн билирубин ихэсдэг нь эдэд шилжсэн билирубин эргээд цусны судасруу шилждэгтэй холбоотой юм.

Сульфонамид, варфарин, үрэвслийн эсрэг эмүүд, холецистографийн тодосгогч бодис гэх мэт зарим нэг лиганд бодисууд альбумины гадаргуу дээр илрэх билирубин холбох байртай өрсөлддөг. Эдгээр бодисууд билирубиныг альбуминаас салгадаг учир ийлдсийн билирубины концентраци өөрчлөгдөөгүй байхад нярайн тархинд билирубин тунадасжин билирубины энцефалопати үүсгэх боломжтой. Тосны хүчил гэх мэт цөөнгүй нэгдлүүд альбумины өөр өөр хэсгүүдэд холбогддогч, зарим тохиолдолд билирубины альбуминтай холбогдох авцаал чанарыг бууруулах нь бий.

Билирубины альбуминтай холбогдолт нь ихэнхдээ эргэдэг. Гэвч, удаан хугацаанд үргэлжилсэн холбоот гипербилирубинемийн үед (жнь: цөсний сувгийн бөглөрөл гэх мэт)  энэ процесс нь үл эргэх байдалд шилждэг. Альбуминтай эргэлтгүй холбогдсон билирубин (делта – билирубин) элэг болон бөөрөөр цэвэрлэгдэдгүй. Энэ нь альбумины хагас задралын хугацаа урт байдагтай холбоотой. Делта – билирубин нь “шууд” диазо урвал өгдөг учир цөсний цорго удаан хугацаанд бөглөрсөн үед шинжилгээнд худлаа хариу гарах магадлалтай. Делта – билирубин үүссэн гэдгийг ийлдсийн шинжилгээнд шууд гипербилирубинеми байсаар байтал шээсээр билирубин гарахгүй байх шинжээр нь таамаглах бөгөөд өндөр гүйцэтгэлтэй шингэн хроматографийн шинжилгээгээр нарийн таних боломжтой.

Гепатоцит –д билирубин нэвтрэх ба хадгалагдах:  Элэгний синусойдод альбумин – билирубины бүрдэл диссоциацид орж, билирубин гепатоцитруу нэвтэрч, альбумин цусны эргэлтэнд үлдэнэ. Билирубин гепатоцитруу хөнгөвчилсөн диффузээр нэвчдэг бөгөөд энэ тээвэрлэлтэнд энерги шаардадгүй ба градиентын зөрүүгээр явагддаг. Тийм учраас энэ тээвэрлэлтийг “хоёр зүгт” тээвэрлэлт гэнэ.

Элэгний синусоидоор орсон билирубин анх орж ирсэн байрлалын буюу перипортал бүсийн ойролцоо гепатоцитоор задардаг. Гепатоцитэд агуулагдах холбоот – ба холбоот бус – билирубин нь элэгний синусоидын цусны урсгалруу эргэн тээвэрлэгддэг. Энэ фракцууд гепатоцитоор дахин эргэн шимэгддэг бөгөөд энэ нь SLCO1B1 ба SLCO1B3 генээр кодлогддог органик анион трансфортер уураг 1B1 ба 1B3 гэсэн хоёр уургаар зохицуулагддаг. Үүний дүнд билирубиныг зайлуулах элэгний чадвар улам нэмэгддэг. Гепатоцит дотор билирубин болон бусад органик анионууд глутатион S – транспераза энзимтэй холбогддог. Нэгэнт энэ энзимтэй холбогдсон билирубин гепатоцитоос дахин гадагшилахгүй.

Билирубины коньюгаци: Билирубин төдийгүй эндогенийн нэгдлүүд (жнь: стеройд дааврууд, тиройд дааварууд, катехоламинууд), болон экзогенийн бодисууд (жнь: эмийн бодисууд, хор, карциногенууд) уридин – дифосфоглюкуронат глюкуронозилтрансфераза энзимийн бүлээр глюкуронждог. Дээр дурдсанчлан, глюкуронид нь усанд уусамтгай, цөс ба шээсээр ялгарахад бэлэн болно.

Энзимээр – катализжсан глюкуронидаци нь хүний биеийн хамгийн чухал хоргүйжүүлэх механизмуудын нэг юм. Уридин – дифосфоглюкуронат глюкуронозилтрансфераза энзимийн бүлээс зөвхөн нэг изоформ болох уридин – глюкуронозилтрансфераза 1А1 /УГТ1А1/ энзим л билирубины глюкуронжилтэд чухал нөлөө үзүүлдэг. УГТ1А1 нь эндоплазмын торны дотоод уураг бөгөөд каталазийн байрлал нь ч гэсэн ЭПТ – ы хүүдийд агуулагддаг. Тийм учираас, сахарыг донор субстратаараа ашигладаг уридиндифосфоглюкуронат нь ч гэсэн коньюгаци хийхийн тулд ЭПТ – ын хүүдийд нэвтрэх шаардлагатай болдог.

Билирубин диглюкуронид нь хүний цөсний ноёлох нөсөө бөгөөд нөсөөний  80% гаруй хувийг үүсгэнэ. Гэвч, билирубин – УГТрансфераза идэвх суларсан өвчтнүүдэд билирубин диглюкуронидийн хэмжээ багасаж, билирубин моноглюкуронид холбогдон ялгарч буй цөсний 30% гаруйг бүрдүүлсэн байдаг ажээ. Холбогч ферментийн идэвх 30% хүртэл буурахад илэрхий өөрчлөлт гарахгүй ч энэ хэвээр үргэлжилсээр байвал ийлдсийн билирубины хэмжээ илэрхий нэмэгдэнэ.  Элэгний уридин – глюкуронозилтрансфераза 1А1 /УГТ1А1/ – г хориглодог хүчин зүйл зарим эхийн хөхний сүүнд агуулагддаг бөгөөд үүнийг “хөхний сүүний шарлалт” гэж нэрлэдэг.

Холбоот билирубины ялгаралт: Цөсөөр ялгардаг холбоот билирубин болон бусад нэгдлүүд гепатоцитийн цөсний сувгийн мембранаар градиентийн концентрацийн эсрэг хүчрүү шүүрэн гардаг. Тийм учираас энэ тээвэрлэлтийг идэвхитэй тээвэрлэлт буюу энерги шаардсан үйл явц гэж үздэг. Сувгийн дөрвөн төрлийн тээвэрлэгч уураг байдгаас олон төрөлжсөн органик анион транспортер /multispecific organic anion transporter/  өөрөөр олон эмэнд тэсвэрт уураг 2 буюу АТФ – холбогч кассет С2 гэх сувгийн тээвэрлэгч уураг билирубины ялгаралт төдийгүй цөсөөр ялгарч буй бодисуудыг гепатоцит эсээс ялгаруулахад чухал үүрэгтэй оролцдог.

Хоол боловсруулах замын билирубины цэвэршилт: Цөсний нөсөөний ихэнх нь буюу 98% гаруй нь холбоот билирубин юм. Холбоот билирубин нь усанд уусамтгай, нарийн гэдэсний эпителийн липидийн мембранаар шимэгдэдгүй бол эсрэгээрээ холбоот бус билирубин нь хэсэгчлэн эргэн шимэгдэж гэдэс – элэгний эргэлтээр цусанд ордог. Фототерапи эмчилгээний үед энэ бүлгийн билирубины хэмжээ нэмэгддэг бөгөөд идэвхжүүлсэн нүүрс, агар, холестираминыг уух нь холбоот билирубины эргэн шимэгдэлтийг саатуулж фототерапи эмчилгээний үр дүнг сайжруулдаг. Харин эсрэгээрээ, гэдэсний дээд замдаа ямар нэгэн саад бүхий шинэ төрсөн нярайд зунгагийн ялгарах хугацаа удааширсанаас илүүдэл хэмжээний билирубин агуулагдаж эргэн шимэгдэлт нь их байдаг учир  нярайн шарлалтыг гүнзгий бөгөөд урт хугацаагаар үргэлжлэх боломж бүрдүүлдэг.

Бүдүүн гэдсэнд билирубины молекул бактерийн үйл ажиллагаагаар задарч уробилиноген үүсгэнэ. Баасанд үндсэн хоёр уробилинойд агуулагддаг бөгөөд эдгээр нь уробилиноген, стеркобилиноген билээ. Энэ хоёр молекул өнгөгүй боловч уробилин оксидацид орж шаргал өнгөтэй болно. Цөсний цоргоны бүрэн бөглөрөл, элэгний доторх хүнд явцтай холестазын үед баас цагаардаг. Улмаар, шарласан өвчтний  баас болон шээсэнд уробилиноген илрэхгүй байх нь тухайн өвчтний цөсний цорго бүрэн бөглөрсөнийг харуулдаг ажээ. Уробилиноген ба түүний уламжлалууд бүдүүн гэдэснээс эргэн шимэгдэж, гэдэс – элэгний эргэлтээр дамжин шээсээр гадагшилдаг.

Билирубиныг ялгаруулдаг альтернатив зам: Энэ зам нь эмнэлзүйд чухал ач холбогдолтой байж болох юм. Энэ замаар билирубин элэг болон бусад эрхтэнд оксидацид ордог байна. Үүнээс гадна, Криглэр – Наяар хам шинж, хэв шинж 1 – тэй нэгэн өвчтөнд хлорпромазинаар өдөөгдсөн  цитохром Р – 450 – ын идэвхжилтээр ийлдсийн билирубины хэмжээ багасч байжээ.

Элэгний гадна болон дотор холестазын үед ийлдсийн холбоот билирубины хэмжээ ихэссэн үед бөөр өндөр үүрэгтэй оролцдог бөгөөд холбоот билирубины 50 – 90% – ийг шээсээр ялгаруулдаг. Гэвч, цөс холбоот бус гипербилирубины солилцоог хийх үндсэн үүргээ хадгалсаар л үлддэг юм.

Дүгнэлт:

1. Билирубин нь гемоглобин, миоглобин, цитохромууд, каталаза, пероксидаза, триптофан пирролаза зэрэгт агуулагдах гемийн задралын дүнд үүсдэг. Билирубины 80% нь (насанд хүрэгчидэд 250 – 400 mg ) гемоглобиноос үүсдэг.
2. Билирубины дотоод ус төрөгчийн холбоо нь бүхий л туйлтай хэсгүүдийг өөртөө татан “нуман хэлбэр – “ridge-tile”” – ийн бүтэц үүсгэдэг учир физиологийн pH – тэй нөхцөлд усанд туйлын муу уусдаг ажээ. Ус төрөгчийн холбоо тасарч, билирубин IX- альфа усанд уусамтгай хэлбэрт хувирах нь элэг болон бөөрөөр ялгарахад амин чухал шаардлагатай билээ.
3. Билирубины бодисын солилцоонд хэд хэдэн дараалсан алхамууд хамаарагддаг.
4. Эрүүл хүний цусны ийлдсийн билирубины ойролцоогоор  4% нь л  холбоот хэлбэрээр оршдог ба өвчний байдлаас хамаарч энэ нь өөрчлөгддөг.

Эх сурвалж: Uptodate.com “Bilirubin metabolism”