Тромбин нь серин протеазад хамаарагддаг бөгөөд патофизиологийн олон процесст оролцдог. Үүнд: бүлэгнэлт, үрэвсэл, нөхөн төлжилт, хавдрын метастаз хамаарна. Тромбин нь гипогликеми болон исэлдэлтийн стрессийн нөхцөлд нейрон болон астроцитын амьдрах чадварыг нэмэгдүүлснээр тэдгээрийг амьдрах чадварыг зохицуулдаг. Мөн фибробласт болон ГБЭ-ээс өсөлтийн хүчин зүйл болон цитокины шүүрэлтэнд нөлөөлж астроцит, фибробласт, ГБЭ-ийн хуваагдал болон макрофагт хемотактик нөлөөтэй. Тромбин зуучлалт нөлөөний ихэнх нь PARs (Protease-Activated Receptors)-ийн идэввхижлээр эсийн морфологийн өөрчлөлтийг бий болгодог. PARs нь серин протеазагаар идэвхиждэг гетеротример трансмембраны GPCRs (G-Protein Coupled Receptors) анги бөгөөд шинэ NH2 төгсгөл холбогдоход молекулын эсийн гаднах NH2 төгсгөлийн хэсэг салахад транс мембраны дохионы нөлөөнд рецепторын биетэй дотоод молекул холбогдож лиганд аргамжигдаж үйлчилдэг. Аргамжигдсан лиганд PAR молекул дээр эсийн гаднах бусад хэсэгтэй холбогдсноор G-Protein хамааралт дохио идэвхждэг. PARs нь эсийн олон түвшинд олддог үүнд: ялтас эс, эндотел эс, фибробласт, моноцит, Т-эсийн эгнээ, остеобласт эс, ГБЭ, нейрон, глиал эс, болон хавдрын эгнээний эс- д байдаг. PAR1, PAR3, болон PAR4 тромбиноор идэвхжихэд PAR2 нь трипсин ба триптаза-аар илэвхждэг гэвч тромбиноор идэвхждгүй. PAR1 болон PAR4 –ээр тромбины эсийн бай шууд \PAR1 нь ихэнхдээ хүчтэй, ба PAR4-нь үйл ажиллагаа сул, тромбины концентраци өндөр нөхцөлд идэвхждэг\, PAR3 нь бусад PARs-д идэвхжихэд үүрэгтэй оролцдог гэвч өөрөө шууд дохио дамжуулдаггүй. G-Proteins-ийн олон хэлбэр нь идэвхжсэн PARs (PAR1, PAR4) –д хосолдог ба энэ нь тромбинд эс хариулахад шийдвэрлэх үүрэгтэй. PARs идэвхжиж G-Alpha12/13, G-AlphaQ болон G-AlphaI-ын дохио эсийн доторх PLC (Phospholipase-C)-г идэвхжүүлэх ба IP3 (Inositol Trisphosphate)-г үүсгэж эсийн доторх кальцийг ихсэж, PKC(Protein Kinase-C) болон MAPKs (Mitogen-Activated Protein Kinases) идэвхждэг. Эс доторх Са2+ нэмэгдснээр G-AlphaQ –руу PARs-ийн эс доторх гогцоо холбогддог. Идэвхжсэн PLC PIP2 (PhosphatidylInositol-4,5-Bisphosphate)-г IP3 (Inositol Trisphosphate) IP3 (Inositol Trisphosphate), DAG (Diacylglycerol)руу гидролизжуулж эс доторх кальцийг ихэсгэх мөн PKC –ийн хэлбэрүүд (cPKC-Alpha, -Beta1, -Beta2, -Gamma) тус тус идэвхждэг. Эдгээр нь ангиогенез, ялтасын агрегаци, мөхлөг шүүрүүлэх эсийн үйл ажиллагаа юм. PAR1 болон PAR4аар сигнал G-Alpha12/13 эмгэг жамаар Rho-ийн дохио руу хослодог. Идэвхжсэн жижиг GTP холбогч уураг RhoA мембранд шилжиж ROCK (Rho-Associated Coiled-Coil-Containing Protein Kinase) –тай харилцан үйлчлэх болон PAR-нөлөөгөөр MLC(Myosin Light Chain) фосфоржиж идэвхжих нь цитоскелет шинэчлэн зохион байгуулахад, стресс ширхгийн хэлбэржилт, нэвчимхий чанар, эндотел эсийн миграци, ялтасын агрегаци болон эндотел эс завсрын эд үүсэхэд шаардлагатай. Тромбин нь фибриногенийг фибринд хувиргаж мөн ялтсын гадаргуудах PARs идэвхжин протейлитикээр ялтасыг идэвхжүүлснээр цусны бүлэгнэлтийг идэвхжүүлдэг. PARs нь G-Alpha12/13-р Src-г идэвхжүүлдэг үр дүнд нь SHC (SH2 Containing Protein) ба дараа нь MAPK-н эмгэг жам идэвхждэг. Сүүлд нь цитоскелет өөрчлөлтийн зохицуулгад чухал байдаг ба PARs-ийн С-төгсгөл (Cytoplasmic tail) оролцдог. MAPKs нь тромбиноор идэвхжсэн GN-AlphaI-хосолсноор полифераци болон митогенез-д хүргэдэг. Учир нь G-AlphaI нь AC (Adenyl Cyclase)-г дарангуйлдаг. Идэвхжсэн рецепторын эс доторх хэсэгт агуулагдах фосфотирозины үлдэгдэл нь хослогч уураг SHC -тай харилцан үйлчилж GRB2 (Growth Factor Receptor-Bound Protein-2)-SOS-г идэвхжүүлж үр дүнд нь мономер G-уураг Ras –аар гуанин нуклеатид солигч хурдан нэмэгддэг. Ras идэвхжснээр плазмин мембран руу холбогдож MEK1 (MAPK/ERK kinase) идэвхждэг. MAPKs-ийн идэвхжил, ERK1 (p44MAPK) болон ERK2(p42MAPK) (Extracelluar Signal Regulated Protein Kinase)-ийн бүрдэл бөөмруу эсийн гадаргуугаас эс пролифераци болон ялгаран хөгжлийг зохицуулахад нэн чухал.

PI3K (Phosphatidylinositol-3-Kinase) нь тромбинд зуучлагдан эсийн хуваагдал, амьдрах чадвар, эсийн хөдөлгөөн, цитоскелетийн бүтэц-ийн зохицуулгад чухал үүрэгтэй. Амьсгалын замын ГБЭ, уушгины артерийн фибробоастад PI3K нь p70S6K (p70S6K inase),болон Akt/PKB (Protein Kinase-B)-г PAR-аар зуучилсан идэвхжилд оролцуулдаг ба 2 чухал зохицуулга: эсийн амьдрах чадвар болон хуваагдалд оролцдог. Тромбин нь PI3K-аар NF-KappaB, p65 гомодимерын холбогдохыг идэвхжүүлэх ба PKC-Delta-хамааралт эмгэг жам: PI3K-аар GATA2-ийн холбогдолт болон PKC-Zeta-хамааралт дохионы дараалал VCAM1 (Vascular Adhesion Molecule-1)-ийн экспресс оргилд хүрдэг. ICAM1 (Intercellular Adhesion Molecule-1)-н ген нь PI3K-PKC-Delta-NF-KappaB хамаарлаар экспреслэгддэг. Тромбин нь хэвийн болон хэвийн бус үед гемостазын процесст голлох үүрэгтэй. Тромбин болон PAR –ийн идэвхжил нь зүрх судасны өвчин, бусад тогтвортой өвчинд оролцдог. Ж нь: уушигны фиброзжилт, уушигны хурц гэмтэл, нейроны үүргийн алдагдал, болон тархины инсултийн үед ишемийн эсийн үхэл, бэртлийн дараах хэт хөөрөл болон өвчин хөдлөлд оролцоно. Мөн артерийн тромбоз нь тогтвогүй бах болон зүрхний шигдээс үүсгэдэг. PAR-н идэвхжил нь clotting-ийн үед Тромбин –р ялтас идэвхжих ба эндотел эс дээр Тромбин –ы үйлдлээр үрэвслийн үед артерийн өргөсөлд оролцдог. Мөн ангиогенезд чухал тул хавдарт чухал үүрэгтэй.

Эх сурвалж:

• www.qiagen.com
• www.proteinlounge.com

1. Thrombin receptors activate G(o) proteins in endothelial cells to regulate intracellular calcium and cell shape changes
2. Protease-activated receptor-1 stimulates Ca(2+)-dependent Cl(-) secretion in human intestinal epithelial cells
3. Proteinase-activated receptors
4. Mechanism of thrombin-induced angiogenesis
5. Thrombin (PAR-1)-induced proliferation in astrocytes via MAPK involves multiple signaling pathways
6. Thrombin stimulation of vascular adhesion molecule-1 in endothelial cells is mediated by protein kinase C (PKC)-delta-NF-kappa B and PKC-zeta-GATA signaling pathways
7. Thrombin receptor signaling to cytoskeleton requires Hsp90
8. Dancing with multiple partners
9. Unique pathway of thrombin-induced platelet aggregation mediated by glycoprotein Ib