Эсийн үхэл: Аутофаги
“Аутофаги” гэдэг нь “phagy-идэх” ба “өөрийгөө-auto” хэмээх Грек үгнээс гаралтай үг юм. Задралын янз бүрийн шатандаа буй эрхтэнцрүүд гэх мэт цитоплазмын хэсгүүдийг агуулсан дан эсвэл давхар мембрант лизосомын гаралтай цэврүүг электрон микроскопт харж ажигласнаар анх энэхүү нэрийг ашиглаж эхлэжээ.
Та бүхэнд эсийн үхлийн некроз, апоптоз, аутофаги хэмээх үндсэн 3 төрлийг тус бүрд нь сэдэв болгон хүргэж байгаа билээ (зураг №1). Бусад дэд хэлбэрүүдийн эсийн некроз сэдэвт оруулсан.
Өнөө үед аутофаги гэдгийг орлуулах боломжтой, илүүдэл, эсвэл гэмтсэн эрхтэнцэр, янз бүрийн молекул бүрэлдэхүүнээ эс дахин боловсруулж ашиглах хэмээн үзэж байна. Энэ нь тэжээлийн дутагдал гэх мэт стресст дасан зохицох хариу урвал юм. Мөн аутофаги нь хавдрын ургалтыг дарангуйлах, хорт уургийг устгах, эсийн доторх бичил организмыг үгүй хийх, антиген илчлэхэд чухал үүрэгтэй.
Сүүн тэжээлтний эсэд төдийгүй нэг эст организмд аутофаг ажиглагддаг.
Эс задлах материалаа лизосомтой хэрхэн нэгтгэж буйгаар нь аутофагийг 3 төрөл болгоно.
- Макро-аутофаги – Давхар мембран бүтэц (аутофагосом) үүсгэн зөөвөрлөж, лизосомтой нэгтгэх.
- Микро-аутофаги – Лизосомын мембранд залгигдах байдлаар нэгтгэх.
- Чаперон-зуучлалт аутофагийн үед халууны шок бүлийн уураг устгах молекулыг лизосомд хүргэж нэгтгэнэ.
Аутофагийн онцлог аутофагосом электрон микроскопоор сайн харагддаг. Эдгээр бүтэц лизосомруу орсноор хүчиллэг гидролазуудаар задарна.
Аутофаги-хамааралт уургийн бүрдэл (фосфотидилинозитол-3-киназ (PI3K), беклин-1 (BECN1)) аутофагосом хэлбэржилтийг зохицуулна (зураг №2). Мөн mTOR (сүүн тэжээлтний рапамицин бай) уургаар хянагддаг уургууд аутофагосом үүсэлтийг дарангуйлна.
Физиологийн олон нөхцөл, эмгэг үйл явцад аутофаги оролцоно. Аутофагийн үе шатын хувьд (зураг №2):
- Фагофор гэж нэрлэдэг тусгаарлах мембран үүсч, цөм үүсэх. Тусгаарлах мембран эндоплазмын торноос үүсдэг гэж үздэг.
- Цэврүү сунах
- Аутофагосом боловсорч, лизосомтой нэгдэх, агуулагдахууныг задлах
Сүүлийн жилүүдэд аутофагосом үүсхэд шаардлагатай бүрэлдэхүүн хэсгүүдийн Atgs гэж нэрлэдэг аутофаги-хамааралт олон генийг тодорхойлсон. Үйл явцын хувьд бүрэн тайлбарлагдаагүй байгаа ч ерөнхий үйл явц тодорхой болсон. Өлсгөлөн, өсөлтийн хүчин зүйлийн дутагдал гэх мэт орчны нөлөө цөм бүрдэл (nucleation complex) цогцлохыг идэвхжүүлэгч 4 уургийн эхлүүлэгч бүрдлийг идэвхжүүлдэг. Энэ нь аутофагосомын мембран цөм үүсгэхийг өдөөнө. Аутофагосомын мембран сунасаар 2 ирмэг хоорондоо нийлэн бүрэн тойрог үүсгэснээр аутофагосом хэлбэржинэ.
Энэхүү аутофагосомын мембраны суналт, битүүрэлтэнд тухайлбал бичилгуурс хамааралт уургийн хөнгөн гинж 3 (LC3) гэх мэт хэд хэдэн убикютин-төст холбох тогтолцоо орлцдог. Аутофаги явагдаж буй эсэд LC3 нийлэгжил ихэсдэг тул тухайн эсийг тодоорхойлоход ашигладаг. Шинээр үүссэн аутофагосом эндосомтой нэгдэж, эцэст нь лизосомтой нийлснээр аутофаголизосом хэлбэржинэ. Төгсгөлийн шатанд лизосомын энзимээр дотор мембран, цитозолийн агуулагдахуун задарна.
Мөн эндоплазмын тор, митохондри, лизосом гэх мэт гэх мэт эрхтэнцрүүдийг шинэчлэх, янз бүрийн өвчин, стресс, насжилтын улмаас хуримтлагдсан нэгдлүүдийг эсээс зайлуулахад чухал оролцоотой. Хэрвээ тухайн стрессийг аутофагийн механизм дийлэхгүй бол эсийн үхлийг эхлүүлдэг боловч механизм нь тодорхойгүй байна.
Эмнэлзүйн оролцоо
Аутофаги нь тэжээл хомсдолтой нөхцөлд шаардлагатай тэжээлээ бий болгох хоёрдогч эх үүсвэл болж эсийн амьдралыг тэтгэх механизм болдог ч мөн гэмтсэн митонхондрийг (хүчилтөрөгч өвөрмөц урвал хэт их үүсэхэд апоптоз өдөөгдөх боломжтой), эсвэл мэдрэл сөнөрөл үүсгэдэг гэж үздэг хорт уургийг устгаснаар эсийг хамгаалах боломжтой. Тиймээс мутант хантингтин уураг гэх мэт хоруу ургийг биеэс эрчимтэй зайлуулахад апоптоз өдөөгч эмийг ашиглаж болох юм.
Хавдар
Хавдарт аутофагийн оролцоо чухал үүрэгтэй. Өнөөгийн мэдээллийн сангаас зөвхөн хамаарлын үр дүн байгаа ч ерөнхийдөө хавдар дарангуйлах үйл ажиллагаатай. Ихэнх хавдар үүсгэгч генүүд (PI3, AKT, BCL2,MTOR) аутофагийг дарангуйлдаг байхад хавдар дарангуйлагч генүүд (PTEN, TSC2, HIF1A) аутофагийг идэвхжүүлэх үйлдэлтэй. Мөн амьтны загварт аутофаги хамааралтай генүүдийг үгүй болгоход лимфома, хоол боловсруулах замын хавдар үүсдэг. Тиймээс лизосомын рН-ий өсгөснөөр аутофагийг дарангуйлдаг хумхаагийн эсрэг эм (hydroxychloroquine) -ийг хавдрын туршилтаар үнэлэхэд түгмэл миелома, хөхний хавдар, түрүү булчирхайн хавдар үүсч байсан. Аутофаг дарангуйлагч бусад эмүүд ч мөн хавдар үүсгэсэн үр дүн гарсан. Хими эмчилгээ хийлгэж буй өвчтөнд аутофагийн механизмаар ялангуяа ДНХ гэмтээдэг эмүүдэд эс тэсвэржих боломжтой.
Эх сурвалж:
- Richard S. Hotchkiss, M.D., Andreas Strasser, Ph.D., Jonathan E. McDunn, Ph.D., and Paul E. Swanson, M.D “Cell Death”
N Engl J Med 2009; 361:1570-1583 - Lorenzo Galluzzi, Ilio Vitale, Guido Kroemer … “Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature
- Committee on Cell Death 2018″ 23 January 2018
Mark Sean D’Arcy … “Cell Death. A review of the major forms of Apoptosis, Necrosis and Autophagy” 10.1002/cbin.11137 - Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease 9e – Kumar, Abbas, Aster (Elsevier 2015)