Жинхэнэ полицитеми ( эритреми ) гэдэг нь миелойд неоплазмын миелопролифератив эмгүүдэд хамаарагддаг бөгөөд цус төлжилттэй, янз бүрийн морфологи бүхий боловсорсон миелойд эсүүдийн клонал пролифераци (3 эгнээний эсүүдийн) хамт үүсдэг эмгэг юм.

Полицитеми нь анхдагч болон хоёрдогч байдлаар тохиолддог. Энэхүү сэдэвт анхдагч полицитемийн оношилгоо, оношилгооны шалгуурыг хэлэлцүүлсэн. Жинхэнэ полицитемийн эмнэлзүй болон хоёрдогч полицитемийн шалтгааныг тусад нь сэдэв болгосон ( “Жинхэнэ полицитемийн эмнэлзүйн онцлог илрэл” сэдвээс дэлгэрүүлэн уншина уу ).

Эмнэлзүйн хувьд загатналт ялангуяа усанд орсны дараах загатналт, захын судас тодорч улайх, эритромелалги, тромбоз болон нүдний харааны гэнэтийн өөрчлөлт зэрэг, мөн  толгой өвдөх, бие сульдах, толгой эргэх, болон хэт их хөлрөх зэрэг өвөрмөц бус зовиурууд илэрдэг. Цочмог тулайн артрит өвчтнүүдийн 5-20%-д илэрдэг ( “Жинхэнэ полицитемийн эмнэлзүйн онцлог илрэл” сэдвээс дэлгэрүүлэн уншина уу ).

Хүснэгт №1. ЖП: Хамааралтай лабораторын илрэл болон эмнэлзүй

Байнгын лейкоцитоз Байнгын тромбоцитоз Төмөр дутагдлын микроцитоз Спленомегали Ерөнхий загатналт (усанд орсны дараа) Ховор тромбо Эритромелалги (захын мэдрэхүйн өөрчлөлт (acral dysesthesia)) болон эритема

Лабораторын илрэл

PVSG-д хамрагдсан өвчтнүүдэд гемоглобин/гематокрит болон улаан эсийн масс нэмэгдсэн байх нь бараг бүгдэд, 60%-д ялтас эс >400,000/микроЛ, 40%-д цагаан эс 12,000/микроЛ байсан. Ясны чөмөгний эсжилт өвчтнүүдийн 90%-д ихэссэн, төмрийн нөөц 94%-д чөмгөнд хоосон байсан.

ДЭМБ тодорхойлсон ЖП-тэй өвчтнүүдэд лабораторын үзүүлэлтүүд дараах байдлаар тэмдэглэгдсэн.

• Гемоглобин >18,5 г/дл 73%
• Нийт цагаан эсийн тоо 10,500 /микроЛ 49%
• Ялтас эсийн тоо 450,000/микроЛ 53%, 1 саяаас дээш 4%
• Лейкоэритробласт цусанд будагдах 6%
• Сийвэнгийн лазтат дегидрогеназ нэмэгдэх 50%
• JAK2 мутаци эерэг 98%
• Эмгэг кариотип 12%
• Сийвэнгийн эритропоэтин хэвийн төвшнөөс үл ялиг бага 81%
• Эндогений эритройд колон үүсэлт 73%

Ясны чөмөгний фиброз

ЖП-ийн оношилгоонд ДЭМБ-ын оношилгооны шалгуурыг ашигласан 526 субьекттэй судалгаагаар өвчтнүүдийн 74-д (14%) нь бага зэргийн (I зэрэг) торлогийн фиброз эхний ясны чөмөгний үзлэгээр илэрсэн бол зөвхөн 2-т нь өндөр зэргийн фиброз илэрчээ [31]. Эмнэлзүйн илрэл болон лабораторын онцлогүүнд: JAK2V617F аллелийн ачаалал ясны чөмөгний фиброзтой болон фиброзгүй өвчтнүүд хооронд ерөнхийдөө ижил байсан бол дэлүүний томролтой өвчтнүүдэд фиброзжилт илүү нийтлэг ач холбогдолтой байжээ.

Цитокины төвшин нэмэгдэлт

Сийвэнд цитокины хэмжээ нэмэгдэх нь ЖП-тэй өвчтөнд анхдагч миелофиброзтой хүнд харагддгаас өөр загвартай байдаг [32]. 65  ЖП-тэй өвчтөнд шууд фенотипын коррелаци хийхэд үүнд: гематокритттэй ил-12, ил-1b, ил-2, ил-7, FGF-b болон HGF цитокинууд лейкоцитозтой, мөн IFN-гамма тромбоцитозтой тус тус хамааралтай байжээ. Олон талт анализаар MIP-1 бетта-ийн төвшин нэмэгдсэн байх, өндөр нас, болон лейкоцитоз нь амдрах чадвар богиноссонтой ач холбогдолтойгор хамааралтай байжээ.

Оношилгооны шалгуур болон алгоритм

ЖП-ийн Судалгааны Бүлгийн Шалгуур

ЖП-ийн оношилгооны шалгуурт Жинхэнэ Полицитемийн Судалгааны Бүлгээр 1960 оноос хойш санал болгодсон байдаг [4]. Энэ шалгуур их болон бага илрэлийн хослолд суурилсан байдаг (хүснэгт 3). Энэ нь эритропоэтин, эндогений эритройд колон үүсэлт, өвөрмөц кариотип, клонал, болон JAK2  мутацийн анализаар үнэлэх боломжтой үед хийгддэг, мөн цусны эзэлхүүнийг судлах боломжтой байх хэрэгтэй.

PVSG шалгуурийг 1968-1974 оны хооронд явагдсан эмнэлзүйн туршилт судалгааны сонгогдон оролцсон өвчтнүүдэд загварчилсан юм.

Тромбоцитоз болон лейкоцитоз – Ялтас >400,000/микроЛ эсвэл халдвар эсвэл халууралт үгүй үед цагаан эсийн тоо >12,000/микроЛ байх нь ЖП-ийн PVSG –н бага шалгуур болдог. Гэхдээ нийт цагаан эс нь өвчний иэдвхжлийн баттай зааж чадахгүй байж болзошгүй бөгөөд лимфоцит болон моноцит нэмэгддэгүй харин нейтрофил ЖП-ийн үед нэмэгддэг. Тиймээс хамгий сүүлийн үеийн шалгуурт нейтрофил дангаараа >10,000/микроЛ нэмэгдсэнээр цусны нийт цагаан эс өссөн байх гэж оруулж өгсөн [34, 44].

Лейкоцитын суурьлаг фосфатаз болон сийвэнгийн В12-ын судалгаа – Лейкоцитын суурьлаг фосфатыг (LAP) үнэлэхэд нэмэгдсэн, мөн сийвэнгийн В12 нэмэгдсэн эсвэл сийвэнгийн холбогдоогүй В12 холбогдох чадвар нэмэгдсэн байх нь бага шалгуурт багтдаг.

• LAP нэмэгдсэн байх нь ЖП-д боломжийн мэдрэг (ойролцоогоор 70%), өвөрмөц бус
• В12 судалгаагаар ЖП-д мэдрэг болон өвөрмөц чанар аль аль нь байгаагүй

Тиймээс LAP болон В12 агуулаагүй хамгийн сүүлийн үеийн алгоритмууд нийтлэгдсэн (доор бичигдсэн “Оношилгооын бусад алгоритм” дэд сэдвээс уншина уу).

Хуурамч эерэг үр дүн – Хоёрдогчоор улаан эсийн масс нэмэгдэх нь ЖП-ээс илүүтэй маш нийтлэг тул учраас бусад шалтгааныг үгүйсгэсэн өвчтөнд энэ шалгуурыг хэрэглэх ёстой.

• Циррозтой өвчтөнд PVSG –ийн хэрэглэснээр хуурамч эерэг гарахад хүргэдэг. Учир нь циррозын улмаас дэлүү томорсон (их шалгуур), тамхи таталтын улмаас карбон монооксид өндөр үед улаан эсийн масс нэмэгдсэн (бас нэг их шалгуур) байдаг.
• Архаг миелопролифератив бүх өвчнүүдийн үед дэлүү томрох, лейкоцитоз, болон тромбоцитоз нийтлэг, өөр шалтгаанаар гематокрит нэмэгдсэн (тамхи, гипокси гэх мэт) архаг миелойд лейкемитэй, тромбоцитемитэй эсвэл анхдагч миелофиброзтой өвчтөнд хуурамчаар ЖП оношлогдсон байдаг. Эдгээр эмгэгүүдийг тус бүрд нь өөр арга барилаар эмчилдэг учраас эмнэлзүйд ялган оношлох нь чухал.

Эдгээр асуудлуудыг үл хамааран PVSG шалгуурыг хэрэглэхэд хуурамч сөрөг хариуны хэмжээ ойролцоогоор 0,5% гэж тооцоологдсон [8].

Хуурамч сөрөг үр дүн – Хуурамч эерэг харинуы хэмжээ харьцангуй бага, нийт өвтчнүүдийн ойролцоогоор 10 % -д хуурамч сөрөг үр дүн гардаг [4].

• Цусны улаан эсийг тооцоолоход тарган хүмүүст бага гардаг
• ХБЗ-аас саяхан цус алдсан ЖП өвчтөнд (цус ханагдах) гематокрит хэвийн илэрч болзошгүй.
• Тухайн өвчтөнд төмрийн дутагдал эсвэл ялтасын тоо өндөр тоологдсноор эссенциал тромбоцитеми, улаан эсийн индекс багасч онош андуурагдаж болзошгүй, мөн сийвэнгийн ферритиний хэмжээ ихэнхдээ эсрэгээрээ илэрч болдог.
• ЖП-тэй өвчтөнд гипокси хамааралт бусад өвчнүүдийн үед PVSG –г гүйцэтгэхгүй. Гипокси үүсгэдэг эмгэгүүдээс ЖП ялгаатай нь сатураци >92% байдаг.
• Бусад их, бага шалгуурууд нь илэрсэн ч улаан эсийн масс нэмэгдэлт, гемоглобин эсвэл гематокритын ихсэлт зарим өвчтөнд илэрдэггүй. Тухайн өвчтөнд халхлагдсан (masked) ЖП-г илэрхийлдэг.
• Бадд-Чайрын хам шинжтэй өвчтний ихэнхэд ЖП-ийн сонгомол илрэлгүй байдаг бөгөөд PVSG эсвэл ДЭМБ –ын шалгуурыг гүйцэтгэх боломжгүй. Ихэнхдээ JAK2 эерэг байдаг учраас оношилгоонд ашиглана.

Бусад боломжит оношилгооны сорилууд

Анхны санал болгогдсон PVGS-ээс илүү бусад шалгуурууд ЖП-ийг  оношлоход хэрэглэгдсээр байна. Эдгээрийг доор дурьдав.

Ясны чөмөгний аспираци болон биопси

Ясны чөмөгний хэт эсжилт дунд зэргийн үед мегакариоцитын тоо нэмэгдсэн байдаг нь ЖП-ийн оношийн онцлог шинжийн нэг болдог [44, 49]. Ясны чөмөгний онцлог илрэл PVSG –ийн их, бага шалгуур биш хэдий ч эмчилгээний өмнөх ясны чөмөгний биопсийг анхны PVSG судалгаанд авсан байсан бөгөөд дараах байдлуудыг ажиглаж тэмдэглэжээ:

• Ихэнх нийтлэг эмгэгшилд төмрийн будагдалт 94-д нь хоосон байсан.
• Эсжилт 36-100% янз бүр (дунджаар 82%, хэвийн: 35-50%)
• Мегакариоцитийн тоо болон торлогийн хэмжээ ерөнхийдөө нэмэгдсэн байдаг ч янз бүр илэрдэг.

Mayo Clinic-т ясны чөмөгний энэхүү констеллаци ЖП-хамааралт онцлог гэж үздэг [41]. Дээрх онцлог шинжийн оношийн ач тус нь улаан эсийн массыг тодорхойлохтой адил хэмээн цохон тэмдэглэгдэж байсан [43].

Клонал маркер

Ясны чөмгийг шинжилгээг ЖП-тэй холбоотой илэрдэг клонал маркерыг тодорхойлоход хэрэглэж байна, тухайлбал кариотипийн өөрчлөлт, эмэгтэйд Х хамааралт хэлбэр, эсвэл хэрчмийн хязгаарлагдмал полиморфизм зэргийг илрүүлдэг. Ж нь: 20-р хромосомын урт гарны делеци, 8 эсвэл 9-р хромосомын гурвал, 9-р хромосомын богино гар дээрх зиготын үгүйрэл ЖП-тэй өмнө эмчлэгдээгүй өвчтнүүдийн 30 хүртэл хувьд олдсон байдаг [51-56]. ЖП-тэй бараг бүх өвчтнүүдэд 9-р хромосомын p24 мөр дээрх JAK2 генийн байрлалд соматик цэгэн мутаци зөөвөрлөгддөг.

 Эдгээр клонал онцлог шинжүүд ЖП-ийн хоруу чанарыг тогтооход эн тэргүүнд тусалдаг боловч PVSG шалгуурт ордоггүй [57].

Сийвэнгийн эритропоэтин

ЖП-тэй өвчтнүүдэд үргэлж сийвэнгийн эритропоэтины концентраци бага байдаг [58-62]. Энэ нь PVSG шалгуурт багтдаг хэдий ч үнэлгээ хийхэд хэцүү бөгөөд тэр бүр тодорхойлох боломжгүй байсан. Сийвэнгийн ЭПО-ыг хэмжих аргыг стандарт болгож ЖП-ийн оношилгоон дах үүрэг сайн ойлгогдож байгаа тул өнөө үед хүлээн зөвшөөрөгдсөн. Флеботомийн дараа сийвэнгийн ЭПО-ы хэмжээг бага төвшинд хадгалснаар улаан эсийн массыг хэвийн байлгасан байдаг. Тиймээс ЖП-ийн хамгийн сүүлийн үеийн шалгуурууд сийвэнгийн ЭПО төвшин бага байх гэсэн шалгуурыг багтаадаг болсон.

ЭПО-ы төвшин бага байх нь ЖП-д өвөрмөц чанар өндөр (98%) бөгөөд хэвийн хэмжээнээс өндөр байх нь ховор, харин хоёрдогч эритроцитозын үед өндөр байдаг [68].

Ховор тохиолддог ЖП-тэй ижил (ж нь: улаан эсийн масс нэмэгддэг, сийвэнгийн ЭПО-ы хэмжээ бага) эмгэг бол ЭПО-ы рецепторын идэвхжүүлэгч мутаци юм [64-66]. Энэ эмгэгтэй хүмүүст эндогений эритройд колон үүсгэдэг [67]. Гэхдээ энэхүү эмгэгийн үед эритропоэтин үл хамааралтай байхаас илүүтэй эритропоэтинд хэт мэдрэг болсон байдаг. Гэр бүлийн өгүүлэмж эерэг хүмүүст өвчин эрт эхэлдэг бөгөөд ЖП-ийн эмнэлзүй илэрдэггүй нь энэхүү эмгэгийг ялган оношлоход хангалттай юм.

Эндогений эритройд колон үүсэлт

Хүнд зэргийн миелопролифератив геоплазмын нийтлэг онцлог бөгөөд in vitro өсгөврийн орчинд экзогений эритропоэтин нэмээгүй байхад эритройд колон үүсдэг. Гэхдээ эндогений эритройд колоныг хэмжих нь FDA-д зөвшөөрөгдөөгүй  шинжилгээ хэдий ч лаблораторын хүрээнд судалгаанд хэрэглэх боломжтой.

Хэрвээ бусад шалгуур илэрч байхад эндогений эритройд колон (ЭЭК) илэрвэл оношийг хүчтэй дэмждэг байна. Нэгэн судалгаагаар ж нь: полицитемийн янз бүрийн хэлбэртэй 89 өвчтөнд ЭЭК-ыг үнэлжээ [67]. ЭЭК үүсэлт эс хордуулах хими эмчилгээ хийлгээгүй ЖП-тэй өвчтнүүдэд 100%, эс хордуулах хими эмчилгээ хийлгэж байгаа өвчтнүүдийн 50%-д илэрч байсан, харин хоёрдогч полицитемитэй өвчтнүүдэд илрээгүй ажээ.

Эдгээр эс хордуулах хими эмчилгээ хийлгээгүй байгаа өвчтнүүдийн ЖП-ийн оношилгоонд ЭЭК үүсэлтийн мэдрэг чанар болон өвөрмөц чанар ойролцоогоор 100% байна. энэхүү ажиглалт бусад судалгаагаар хүлээн зөвшөөрөгдсөн юм [68, 69].

JAK2 мутаци

Мэдрэг чанарын тоон үнэлгээг хэрэглэхэд ЖП-тэй өвчтнүүдэд 95-100% -д нь экзон 12 болон 14 –г хамарсан JAK2 мутац байдаг [2, 70-75].

Экзон 14 мутаци – Олон судалгаагаар хоёрдогч полицитеми үүсэх шалтгаан байхгүй ЖП-тэй өвчтнүүдийн 95-97% -д JAK2 генийн экзон 14 дэх V617F мутаци илэрдэг. Энэхүү мутаци хоёрдогч полицитемигээс ЖП-ийг ялгах ганц боломж билээ [41, 76, 77]. JAK2 V617F мутаци анхдагч миелофибоз төдийгүй эссенциал тромбоцитопенитэй өвчтнүүдийн нилээн хувьд илэрдэг тул ЖП-д өвөрмөц биш юм.

Mayo Сlinic-т хийгдсэн 63 ЖП-тэй өвчтөн хамрагдсан судалгаагаар энэхүү мутацитай 58 (92%)өвчтөнд илэрсний 45 нь гомозигот, 13 нь гетерозигот мутаци илэрч, өвчтнүүдийн захын цусанд гранулоцитын тоо өндөр гарсан байна [78]. Мөн гомозигот JAK2 мутацитай өвчтнүүдэд гемоглобины төвшин, загатнаа үүсэлт, фиброзжилтын хувирлын хэмжээ, болон захын цусан дах гранулцоитын PRV-1 транскрипцийн төвшин гетерозиготоос илүү өндөр байжээ.

Бусад судалгаануудад ч энэхүү мутацийн өндөр төвшинтэй захын цусны гранулоцитын тоо өндөр байх нь хамааралтай байсан [79-81], бөгөөд ЖП-тэй өвчтнүүдэд лейкоцитоз байх нь тромбоз үүсэлттэй мэдэгдэхүйц хамааралтай байжээ [82].

Экзон 12 –ийн мутаци – Нэгэн судалгаагаар JAK2 генийн экзон 12-ийн 4 өөр мутацийг экзон 14 V617F мутаци илрээгүй ЖП-тэй 11 өвчтний 10-д нь илрүүлсэн байна [70]. Мутаци нь гранулоцитын ДНХ-д бага төвшинтэй илэрч байсан боловч колоноос үүссэн эритропоэтин үл хамааралт эритройд колон амархан тодорхойлогдож байсан ажээ. BaF3/EpoR өөрчлөгдөлттэй эсүүдэд, нийт дөрвөн JAK2 экзон 12 мутаци нь эритропоэтин дохиололтой холбоотой биохимийн эмгэг зам идэвхжил болон өсөлтийн хүчин зүйлд хэт мэдрэгшлийг үүсгэдэг.

Өөр нэг судалгаанд ЖП-тэй бөгөөд экзон 12 мутацитай 106 хүн хамрагдахад 17 өөр мутаци тодорхойлогдсон ажээ [86]. Мутацийн хамааралгүй, өвчтнүүдийн гуравны хоёрт эритроцитоз дээр нэмэгдэж лейкоцитоз болон /тромбоцитоз бүхий гэж ангилагджээ. JAK2 V617F мутацитай болон экзон 2 мутацитай өвчтнүүдийн тромбоз, миелофиброз, лейкеми болон нас баралтын харьцаа ижил байсан [74, 86].

Оношилгооны аргын судалгаанууд

Хэд хэдэн маркерыг ЖП-ыг хоёрдогч полицитемигээс ялган оношлоход  болон ЖП-ийг оношлоход хэрэглэх зорилгоор судалж эхлээд байна.

• ЖП-ийн үед ЭПО үл хамааралт эритройд эсүүдийн өсөлт апоптозыг дарангуйлагч хавдрын уураг (онкопротейн) Bcl-xl –ын хэт экспресстэй хамааралтай байгааг ажиглаж оношилгооны болон эмчилгээний зорилгоор ашиглах боломжийг эрэлхийлэн судалж байна [89, 90].
• ЖП-тэй өвчтнүүдэд тромбоцит болон мегакариоцитын тромбопоэтин рецептор c-mpl –ийн төвшин буурсан байдаг (хоёрдогч эритроцитоз болон хэвийн хяналтын бүлэгтэй харьцуулахад) [91, 92]. Энэ нь эритроцитын пролиферацитай адилаар тромбопоэтин үл хамааралтайгаар тромбоцитын пролифераци явагдаж байж болзошгүй юм.
• Захын цусан дах гранулоцитэд PRV-1 генийн хэт экспресс ЖП, эссенциал тромбоцитоз, анхдагч миелофиброзын үед тэмдэглэгдсээр ирсэн, харин хоёрдогч тромбоцитоз болон хоёрдогч эритроцитозтой өвчтөнд тэмдэглэгддэгүй [55, 93-96]. Эдгээр ялгаа нь ясны чөмөгний эсүүд дээх хийгдсэн үнэлгээгээр илрээгүй байсан [97].
• ЖП-тэй өвчтнүүдийн ялтасаар баялаг сийвэнд серотонины концентрацийн хэмжээ хоёрдогч полицитемитэй өвчтнүүдтэй харьцуулахад ач холбогдолтойгоор бага байжээ.

Бусад оношилгооны алгоритмууд

Үндсэн PVSG шалгуур хэрэглэхэд хязгаарлагдмал учраас оношилгоог батлах хамгийн сүүлийн үеийн төлөвлөгөөг санал болгосоор хөгжиж ирсэн [33, 44, 100, 101]. Эдгээрт доорх үндсэн шаардлагатай шалгуурууд ижил байдаг:

• Цусны улаан эсийн масс нэмэгдсэн байх, цусны эзэлхүүны шинжилгээгээр эсвэл гемоглобины концентраци эсвэл гематокрит маш их нэмэгдсэн нь илрэх
• Хоёрдогч эритроцитоз үүсгэгч шалтгаануд үгүйсгэгдсэн байх үүнд: гипокси, удамшлын полицитемийн эмгэг, өндөр авцаалт гемоглобин, богиноссон ЭПО рецептор, болон эритропоэтин үүсгэгч хавдар

Дэлхийн Эрүүл Мэндийн Байгууллагын Шалгуур

ДЭМБ жинхэнэ полицитемийн оношилгооны шалгуурыг баталсан. Энэхүү шалгуураар дээрх 2 шалгуурын багадаа 1 нь илэрсэн, нэмээд Филаделфийн хромосом (BCR-ABL нэгдмэл ген) эсвэл өөрөө аяндаа үүссэн ЭЭК-ээс бусад үед спленомегали, клонал генетик эмгэг илэрснээр онош батлагдана [100]. Хэрвээ эдгээр шинж илрээгүй бол дээрх үндсэн 2 шалгуур илрээд, нэмэгдээд доорх шалгууруудаас 2 буюу түүнээс олон илэрсэн бол онош батлагдана.

• Ялтасын тоо >400,000/микроЛ
• Цагаан эсийн тоо >12,000/микроЛ
• Сийвэнгийн ЭПО төвшин бага
• Ясны чөмгөнд эритройд болон мегакариоцитын пролифераци давамгайлсан хэт эсжилт

ДЭМБ-ын шинэчилсэн шалгуур

ЖП-ийн оношилгооны шалгуурыг ДЭМБ шинэчилэн гаргасан (хүснэгт №4). ЖП-ийн оношийг их шалгуураас 2 болон бага шалгуураас 1 байх, эсвэл их шалгуураас 1 болон бага шалгуураас 2 илэрвэл батлана.

Английн Стандарт Гематологийн Шалгуур

Шинэчилсэн ДЭМБ-ын шалгууртай ерөнхийдөө ижил боловч гемоглобины нэмэгдэлтээс илүүтэй гематокритын нэмэгдэлт (эр >52%, эм >48%) дээр суурилдаг [106, 107].

Дүгнэлт

Оношийг сэжиглэх –Шинжилгээнд улаан эсийн масс нэмэгдсэн эсвэл гемоглобин/гематокрит нэмэгдсэн , мөн артерийн матураци 92%-аас дээш бол ЖП-ийг сэжиглэх хэрэгтэй. Мөн дараах шинжүүд илэрсэн бол:

• Спленомегали
• Тромбоцитоз болон/эсвэл лейкоцитоз
• Тромбын хүндрэл
• Эритромилгалги

Оношийг батлах – Боломжит шалгуурыг ашиглан батлах хэрэгтэй.

---

Эх сурвалж:

---

UPTODATE: 2014 оны байдлаар

• Clinical manifestations and diagnosis of polycythemia vera